Dextroproporphan: Een analoog voor een beter DXM

DXM heeft een van de meest complexe farmacokinetieken, en ik ben erdoor gefascineerd sinds de eerste keer dat ik een dosis van het 'derde plateau' probeerde.

Het is een vrij verkrijgbaar hoestmedicijn, oorspronkelijk bedoeld als vervanging voor codeïne vanwege de verslavingsgevoeligheid van codeïne en het risico op fatale ademhalingsdepressie. Het behoort tot de chemische klasse van de morfinanen, wat betekent dat het chemisch gezien sterk lijkt op morfine en codeïne, maar ze hebben volledig verschillende effecten en werkingsmechanismen in de hersenen.

Bij lage doses is het zeer effectief in het onderdrukken van hoest, maar bij hoge doses is het een portaal naar een andere wereld. Laat me uitleggen wat het precies doet.

Farmacokinetiek en metabolisme

Wanneer het wordt geconsumeerd, komt het in de bloedbaan terecht en gaat het naar de lever voor het first-pass metabolisme, zoals de meeste medicijnen. De lever begint het vervolgens snel te metaboliseren met behulp van het enzym CYP2D6, waardoor dextromethorfan wordt omgezet in dextrorfan (DXO).

DXO is meer lipofiel, wat betekent dat het wordt aangetrokken door vetten en lipiden. De hersenen bestaan grotendeels uit vetten en lipiden, waardoor DXO de bloed-hersenbarrière zeer snel passeert en in de hersenen terechtkomt.

Bij hoge doses blijft er wat DXM over vanwege enzymremming; het enzym is immers druk bezig DXM om te zetten in DXO. DXM is actief en beïnvloedt de hersenen op verschillende manieren, maar het is minder lipofiel, waardoor het langzamer binnendringt.

De interactie tussen DXM en DXO

We hebben nu twee stoffen in de hersenen, en die lijken niet erg op elkaar. De metaboliet DXO is een sterke NMDA-antagonist, vergelijkbaar met ketamine. Bij hoge doses veroorzaakt dit sterke dissociatie, maar het effect is niet exact hetzelfde als bij ketamine. Waarom niet?

Dat komt omdat we ook DXM in de hersenen hebben. DXM is sterk serotonerg en activeert de sigma-1 receptor, wat zorgt voor neuronale exciteerbaarheid en de effecten van DXO verscherpt.

DXM remt ook de heropname van serotonine, vergelijkbaar met wat SSRI's doen. Dit is de reden waarom je het nooit, maar dan ook nooit, samen met SSRI's moet innemen, omdat dit het risico op serotoninesyndroom aanzienlijk kan verhogen, wat fataal kan zijn of in het beste geval extreem traumatiserend.

DXM is bovendien een zeer zwakke NMDA-antagonist, in niets vergelijkbaar met DXO, maar wanneer ze gecombineerd worden, versterken ze elkaars effecten synergistisch.

Kort samengevat hebben we twee verschillende stoffen in het systeem: de één laat serotonine, norepinefrine en dopamine vrij, stimuleert de hersenen en biedt enkele neuroprotectieve effecten via sigma-1 activatie. De ander werkt als ketamine, blokkeert agressief de NMDA-receptoren en veroorzaakt sterke dissociatie.

De zoektocht naar een analoog

Het punt is dat DXM zelf zeer therapeutische effecten heeft, vooral bij depressie. Het kan depressiesymptomen zeer snel verminderen, in tegenstelling tot SSRI's die weken of maanden nodig kunnen hebben om effect te tonen en dat niet altijd betrouwbaar doen.

Omdat DXM zelf een betrouwbaar, snelwerkend antidepressivum kan zijn, vroeg ik me af: waarom hebben we geen goede analogen die de omzetting naar DXO voorkomen?

Er zijn medicijnen die combinaties gebruiken van sterke CYP2D6-remmers (zoals Wellbutrin) en DXM om de omzetting naar DXO te verminderen, zoals het medicijn Auvelity. Het probleem is echter dat dit de omzetting naar DXO niet volledig voorkomt, en het is niet ideaal om altijd CYP2D6-remming te hebben, aangezien dit het metabolisme van andere medicijnen kan beïnvloeden.

Dit zette me aan het denken of er een andere manier was om het probleem op te lossen. In plaats van CYP2D6 te remmen, wat als het DXM-molecuul zelf zo aangepast zou kunnen worden dat CYP2D6 het niet langer kan metaboliseren tot DXO?

Mijn eerste gedachte was om de methoxygroep te vervangen door 3-fluoromethoxy. Op papier leek dit een effectieve manier om de door CYP2D6 gemedieerde demethylering te verstoren, maar het synthetiseren van een gefluoreerd DXM-analoog zou moeilijk en kostbaar zijn. Fluor heeft een veel sterkere binding dan waterstof, en deze sterke binding zou zeer moeilijk door CYP2D6 te metaboliseren en demethyleren zijn. Tegelijkertijd kan fluor soms dienen als een functionele vervanging voor waterstof zonder de farmacokinetische eigenschappen van een medicijn drastisch te veranderen.

Omdat fluorering geen goede optie was, begon ik na te denken over een eenvoudigere benadering: het vervangen van de methoxygroep door isopropoxy. Het idee was om het molecuul fysiek volumineuzer te maken, zodat het niet langer correct in de actieve site van CYP2D6 zou passen en veel moeilijker door het enzym te metaboliseren zou zijn.

Zo kwam ik op papier uit op een chemische verbinding die, theoretisch gezien, de omzetting naar DXO volledig zou kunnen voorkomen, terwijl zoveel mogelijk van de farmacokinetiek van DXM behouden blijft. Dit leidde tot 3-isopropoxy-dextromethorfan, of DPO, zoals ik het noem.

Het basisidee achter DPO is simpel: vervang de 3-methoxygroep van DXM door een volumineuzere 3-isopropoxygroep. Hiermee zou de omzetting in DXO potentieel kunnen worden voorkomen of sterk kunnen worden verminderd, omdat het molecuul te groot is om correct in CYP2D6 te passen. Als dit werkt, zou DPO theoretisch de farmacologische eigenschappen van het moeder-molecuul DXM kunnen behouden, terwijl een grote bron van de complexe farmacologie wordt verwijderd.

Over DPO

Ik wilde de effecten van DXM scheiden van de effecten van de metaboliet, omdat DXM werkelijk geweldige therapeutische effecten heeft voor depressie en mogelijk voor veel meer aandoeningen.

De structuur van DPO is (+)-3-(isopropoxy)-N-methylmorphinan, waarbij de 3-methoxygroep van DXM is vervangen door een 3-isopropoxygroep. Mijn hypothese is dat de omvang rond de ether het molecuul een veel slechtere substraat maakt voor CYP2D6 O-dealkylering. Als DPO resistent zou zijn tegen dit metabole pad, zou er aanzienlijk minder DXO worden geproduceerd.

Dat zou ons theoretisch achterlaten met een molecuul dat de serotonine-heropnameremming, sigma-1 activiteit en relatief zwakke NMDA-antagonisme van het moeder-medicijn heeft, terwijl de bijdrage van het veel sterkere NMDA-antagonisme van DXO wordt verminderd. Met andere woorden: in plaats van dat DXM in het lichaam verandert in een tweede, farmacologisch zeer verschillend medicijn, zou DPO idealiter DPO blijven.

Hypothese van het farmacologische profiel

Ik verwacht dat DPO veel van de farmacologie van DXM behoudt, hoewel dit niet kan worden aangenomen zonder experimentele receptor-bindings- en laboratoriumtests. Ik heb echter voorspellingsinstrumenten zoals BioTransformer en SwissTargetPrediction gebruikt om de farmacokinetische en farmacologische eigenschappen in kaart te brengen.

Ik heb de SMILES voor de verbinding berekend: CN1CC[C@@]23CCCC[C@@H]2[C@@H]1CC4=C3C=C(C=C4)OC(C)C

Mijn hypothese is dat wanneer DPO het lichaam binnenkomt, CYP3A4 een van de belangrijkste metabole paden zou kunnen worden, aangezien het niet zo gemakkelijk in CYP2D6 zou passen. Een mogelijk pad zou zijn dat CYP3A4 DPO omzet in 3-isopropoxy-morphinan, dat vervolgens via glucuronidatie-paden kan worden afgebroken en uiteindelijk wordt uitgescheiden.

De resultaten van SwissTargetPrediction ondersteunen mijn hypothese tot op zekere hoogte, aangezien het affiniteit voorspelt voor verschillende receptoren. Ook voorspelt SwissADME dat het molecuul de bloed-hersenbarrière zou passeren, waardoor het waarschijnlijk psychoactief zou zijn. Als deze voorspelling correct is, zou CYP3A4 een van de belangrijkste enzymen kunnen worden die de farmacokinetiek van DPO bepalen, in plaats van CYP2D6 zoals bij DXM.

Daarnaast zou de halfwaardetijd van DPO, gebaseerd op onderzoek van BenchChem, meer dan 24 uur kunnen bedragen. Mijn hypothese over de halfwaardetijd is dat aangezien DXM bij mensen met een gebrekkig CYP2D6-metabolisme ongeveer 24 uur nodig heeft om de helft van het medicijn te elimineren, en DPO niet wordt gemetaboliseerd door CYP2D6, de halfwaardetijd vergelijkbaar zou kunnen zijn met die van een 'poor metabolizer' of zelfs mogelijk veel langer. De dosering zou dus anders zijn dan bij DXM.

Dit zijn allemaal hypothesen. Het werkelijke metabole pad moet experimenteel worden bevestigd, inclusief welke CYP-enzymen DPO metaboliseren, welke metabolieten er worden geproduceerd en hoe lang DPO in het lichaam blijft.

Syntheseproces

Ik ben geen chemicus, dus ik kan hier volledig naast zitten!

Het basisidee is relatief eenvoudig. DXO heeft al dezelfde morfinan-structuur als DPO, maar in plaats van een isopropoxygroep heeft het een hydroxylgroep op de 3-positie.

Het belangrijkste probleem is dat DXO ook een amine bevat, en dat amine kan tijdens het proces reageren. De eerste stap zou daarom zijn om het amine tijdelijk te beschermen, zodat het niet interfereert. Vervolgens zou de isopropoxygroep kunnen worden toegevoegd, waarna de bescherming als laatste stap wordt verwijderd.

In eenvoudige termen: DXO → amine beschermen → isopropoxy toevoegen → bescherming verwijderen → DPO

Daarna zou de verbinding getest moeten worden om er zeker van te zijn dat het juiste molecuul daadwerkelijk is geproduceerd. NMR en massaspectrometrie zouden kunnen worden gebruikt om de structuur en zuiverheid te bevestigen.

Maar het maken van het molecuul is slechts de eerste stap. De echte vraag is of DPO zich daadwerkelijk gedraagt zoals ik heb voorspeld.