Het artikel bespreekt de ontdekking dat clonazepam, een benzodiazepine, naast GABA-A-receptoren ook een potente werking heeft op het TRPM8-ionkanaal. Deze ontdekking deed zich voor tijdens onderzoek naar parasitaire platwormen (schistosomen), waarbij bleek dat hun ionkanalen een grote gelijkenis vertonen met die van mensen.
De auteur legt uit dat het TRPM8-kanaal verantwoordelijk is voor koelende sensaties, zoals die van menthol. Dit biedt een wetenschappelijke verklaring voor waarom clonazepam effectief is bij de behandeling van het 'branderige mondsyndroom': de activering van dit kanaal neutraliseert de branderige pijn.
Het stuk concludeert met een pleidooi voor fundamenteel onderzoek, aangezien onverwachte verbanden tussen tropische ziekten en menselijke neurologische aandoeningen kunnen leiden tot cruciale nieuwe medische inzichten.
Platwormen, ionkanalen en branderige monden
De ontdekking: Clonazepam en TRPM8
Dit nieuwe onderzoek is daar een perfect voorbeeld van. Iedereen is bekend met de benzodiazepinen (beroemd als Valium, Librium en vele anderen), en we weten dat deze een groot deel van hun activiteit uitoefenen op GABA-A-receptoren. Maar één van de eerste generatie verbindingen, clonazepam (dat een 7-nitro substituent heeft op het "benzo"-gedeelte van zijn structuur), blijkt andere trucjes te hebben. De auteurs ontdekten dat het een potente werking heeft tegen het ionkanaal TRPM8; dit geldt overigens ook voor andere 7-nitro verbindingen in deze serie.
Interessant genoeg werd dit ontdekt terwijl de groep bekende verbindingen screende op activiteit tegen schistosomen, parasitaire platwormen die de veroorzaker zijn van de tropische ziekte schistosomiasis (bilharzia). Clonazepam bleek een 'hit' te zijn. Ze stelden vast dat het doelwit een ionkanaal was dat deze wormen bezitten. Inspectie van de eiwitsequenties en structuren toonde een verrassende mate van homologie met een ligand-bindingspocket van het menselijke TRPM8. En inderdaad: het is een ligand, maar specifiek voor dit kanaal en niet voor andere verwante homologen.
Een zijstap naar natuurproducten en chiraliteit
Ionkanalen hebben een hele reeks van dergelijke bindingsplaatsen, vaak meerdere per subtype, wat het begrijpen van hun werkingswijze (en het ontdekken van medicijnen die ze moduleren) in de loop der jaren tot een enorme opgave heeft gemaakt.
In de TRPM8-pocket bindt het natuurlijke monoterpeen menthol, wat verantwoordelijk is voor het "koelende" gevoel van pepermunt. Menthol is een chirale verbinding, maar in de natuur komt het bijna volledig voor als één enantiomeer. Het andere enantiomeer heeft, zo heb ik vernomen, een compleet andere geur, hoewel ik die zelf nooit ben tegengekomen.
De effecten van spearmint worden daarentegen meer gedreven door een ander monoterpeen, R-carvon, dat interacteert met TRPV1-ionkanalen (en verschillende andere). Het enantiomeer hiervan (dat een reeks van dezelfde en andere sites raakt) komt in de natuur voor als de belangrijkste smaak en aroma van dille en karwij. De verschillende sensaties van deze planten versus spearmint zijn waarschijnlijk de meest dramatische en bekende demonstratie van het vermogen van onze geurreceptoren om chiraliteit te onderscheiden — althans in sommige gevallen.
Toepassing bij het branderige mondsyndroom
Het blijkt dat deze activiteit naadloos past bij een andere medische eigenaardigheid. Er bestaat een zeldzame aandoening genaamd "branderige mondsyndroom" (burning mouth syndrome), wat precies is wat de naam suggereert. Sinds de jaren 90 is bekend dat clonazepam dit syndroom lijkt te verlichten. De huidige behandeling is topicaal (een mondspoeling met clonazepam).
Het was vanaf het begin duidelijk dat dit effect op een andere manier werkt dan de anxiolytische (angstremmende) eigenschappen van het medicijn en zijn andere toepassingen. Ten eerste zijn andere benzodiazepinen nauwelijks effectief; clonazepam steekt hier echt bovenuit. Bovendien maakt de topicale route het mogelijk om de pijn te verlichten zonder de sedatie te ervaren die gepaard gaat met systemische doses, wat opnieuw wijst op een ander mechanisme.
Er werd gespeculeerd dat er een eigenaardigheid in de GABA-signalering bij pijnsensaties in het spel was, maar nu kennen we de werkelijke reden: TRPM8-activiteit. De koelende sensaties van dit kanaal zijn precies wat nodig is om de branderige sensaties te neutraliseren. Dit suggereert dat de onderliggende pathologie van het branderige mondsyndroom een verminderde TRPM8-signalering is, via een mechanisme dat nog steeds toelaat dat een agonist zoals clonazepam nuttige effecten uitoefent.
Het belang van fundamenteel onderzoek
Zoals altijd wanneer zoiets wordt ontdekt, moedig ik iedereen aan om na te denken over de gevallen die we nog niet kennen. Wat doen onze medicijnen nog meer, en waar binden ze nog meer? Er valt nog veel meer te ontdekken.
Ik wil er ook op merken dat we dit hebben ontdekt door platwormen te bestuderen die betrokken zijn bij een tropische ziekte; een van de laatste plekken waar je inzicht zou verwachten in een dergelijke menselijke neurologische aandoening. Laten we dus de waarde van fundamenteel onderzoek benadrukken. Elke jaar, elke maand, elke dag begrijpen we weer een stukje meer.
Platwormen, ionkanalen en branderige monden
De ontdekking: Clonazepam en TRPM8
Dit nieuwe onderzoek is daar een perfect voorbeeld van. Iedereen is bekend met de benzodiazepinen (beroemd als Valium, Librium en vele anderen), en we weten dat deze een groot deel van hun activiteit uitoefenen op GABA-A-receptoren. Maar één van de eerste generatie verbindingen, clonazepam (dat een 7-nitro substituent heeft op het "benzo"-gedeelte van zijn structuur), blijkt andere trucjes te hebben. De auteurs ontdekten dat het een potente werking heeft tegen het ionkanaal TRPM8; dit geldt overigens ook voor andere 7-nitro verbindingen in deze serie.
Interessant genoeg werd dit ontdekt terwijl de groep bekende verbindingen screende op activiteit tegen schistosomen, parasitaire platwormen die de veroorzaker zijn van de tropische ziekte schistosomiasis (bilharzia). Clonazepam bleek een 'hit' te zijn. Ze stelden vast dat het doelwit een ionkanaal was dat deze wormen bezitten. Inspectie van de eiwitsequenties en structuren toonde een verrassende mate van homologie met een ligand-bindingspocket van het menselijke TRPM8. En inderdaad: het is een ligand, maar specifiek voor dit kanaal en niet voor andere verwante homologen.
Een zijstap naar natuurproducten en chiraliteit
Ionkanalen hebben een hele reeks van dergelijke bindingsplaatsen, vaak meerdere per subtype, wat het begrijpen van hun werkingswijze (en het ontdekken van medicijnen die ze moduleren) in de loop der jaren tot een enorme opgave heeft gemaakt.
In de TRPM8-pocket bindt het natuurlijke monoterpeen menthol, wat verantwoordelijk is voor het "koelende" gevoel van pepermunt. Menthol is een chirale verbinding, maar in de natuur komt het bijna volledig voor als één enantiomeer. Het andere enantiomeer heeft, zo heb ik vernomen, een compleet andere geur, hoewel ik die zelf nooit ben tegengekomen.
De effecten van spearmint worden daarentegen meer gedreven door een ander monoterpeen, R-carvon, dat interacteert met TRPV1-ionkanalen (en verschillende andere). Het enantiomeer hiervan (dat een reeks van dezelfde en andere sites raakt) komt in de natuur voor als de belangrijkste smaak en aroma van dille en karwij. De verschillende sensaties van deze planten versus spearmint zijn waarschijnlijk de meest dramatische en bekende demonstratie van het vermogen van onze geurreceptoren om chiraliteit te onderscheiden — althans in sommige gevallen.
Toepassing bij het branderige mondsyndroom
Het blijkt dat deze activiteit naadloos past bij een andere medische eigenaardigheid. Er bestaat een zeldzame aandoening genaamd "branderige mondsyndroom" (burning mouth syndrome), wat precies is wat de naam suggereert. Sinds de jaren 90 is bekend dat clonazepam dit syndroom lijkt te verlichten. De huidige behandeling is topicaal (een mondspoeling met clonazepam).
Het was vanaf het begin duidelijk dat dit effect op een andere manier werkt dan de anxiolytische (angstremmende) eigenschappen van het medicijn en zijn andere toepassingen. Ten eerste zijn andere benzodiazepinen nauwelijks effectief; clonazepam steekt hier echt bovenuit. Bovendien maakt de topicale route het mogelijk om de pijn te verlichten zonder de sedatie te ervaren die gepaard gaat met systemische doses, wat opnieuw wijst op een ander mechanisme.
Er werd gespeculeerd dat er een eigenaardigheid in de GABA-signalering bij pijnsensaties in het spel was, maar nu kennen we de werkelijke reden: TRPM8-activiteit. De koelende sensaties van dit kanaal zijn precies wat nodig is om de branderige sensaties te neutraliseren. Dit suggereert dat de onderliggende pathologie van het branderige mondsyndroom een verminderde TRPM8-signalering is, via een mechanisme dat nog steeds toelaat dat een agonist zoals clonazepam nuttige effecten uitoefent.
Het belang van fundamenteel onderzoek
Zoals altijd wanneer zoiets wordt ontdekt, moedig ik iedereen aan om na te denken over de gevallen die we nog niet kennen. Wat doen onze medicijnen nog meer, en waar binden ze nog meer? Er valt nog veel meer te ontdekken.
Ik wil er ook op merken dat we dit hebben ontdekt door platwormen te bestuderen die betrokken zijn bij een tropische ziekte; een van de laatste plekken waar je inzicht zou verwachten in een dergelijke menselijke neurologische aandoening. Laten we dus de waarde van fundamenteel onderzoek benadrukken. Elke jaar, elke maand, elke dag begrijpen we weer een stukje meer.
Groetjes,