Meta-analyse van de Associatie tussen het Niveau van Cannabisgebruik en het Risico op Psychose

Samenvatting

Er is gerapporteerd dat cannabisgebruik langdurige psychotische stoornissen kan induceren en er is een dosis-responserelatie waargenomen. Wij hebben een systematische review uitgevoerd naar studies die het verband onderzoeken tussen de mate van cannabisconsumptie en psychose, gevolgd door een meta-analyse om de omvang van het effect te kwantificeren.

Gepubliceerde studies werden geïdentificeerd via zoekopdrachten in elektronische databases, aangevuld met handmatig onderzoek van bibliografieën. Studies werden meegenomen als ze data leverden over cannabisconsumptie voorafgaand aan het begin van de psychose op basis van een dosiscriterium (frequentie/hoeveelheid gebruikt) en psychose-gerelateerde uitkomsten rapporteerden. We voerden een meta-analyse met willekeurige effecten (random effects) uit op individuele datapunten, gegenereerd via een simulatiemethode vanuit de samenvattende data van de oorspronkelijke studies.

Van de 571 referenties voldeden 18 studies aan de inclusiecriteria voor de systematische review en werden er 10 opgenomen in de meta-analyse, met een totaal van 66.816 individuen. Hogere niveaus van cannabisgebruik waren in alle opgenomen studies geassocieerd met een verhoogd risico op psychose. Een logistisch regressiemodel gaf een OR (Odds Ratio) van 3,90 (95% BI 2,84 tot 5,34) voor het risico op schizofrenie en andere psychose-gerelateerde uitkomsten bij de zwaarste cannabisgebruikers vergeleken met niet-gebruikers.

Huidig bewijs laat zien dat hoge niveaus van cannabisgebruik het risico op psychotische uitkomsten verhogen en bevestigt een dosis-responserelatie tussen het niveau van gebruik en het risico op psychose. Hoewel een causaal verband niet ondubbelzinnig kan worden vastgesteld, is er voldoende bewijs om preventieprogramma's voor schadebeperking te rechtvaardigen.

Trefwoorden: psychotische stoornissen, schizofrenie, dosis-respons, druggebruik, systematische review.

Inleiding

Het United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) rapporteert dat 3,9% van de wereldbevolking volwassenen cannabis gebruikt, wat neerkomt op een totaal van 180,6 miljoen gebruikers wereldwijd. Dit is meer dan het aantal gebruikers van alle andere illegale middelen samen. In sommige landen wordt cannabis gecategoriseerd als een drug van misbruik en is het gebruik strikt verboden, terwijl het in andere landen wordt gezien als een onschadelijke substantie.

Cannabisgebruik is echter breed gerapporteerd als veroorzaker van acute psychotische ervaringen en beïnvloedt de ernst van psychotische symptomen. Eerdere meta-analyses hebben een tweevoudige toename in het risico op het ontwikkelen van een psychotische stoornis gemeld bij cannabisgebruikers vergeleken met niet-gebruikers.

Om vast te stellen welke gebruikers het meeste risico lopen op negatieve effecten, hebben studies zich gericht op verschillende kenmerken van de gebruikers of het gebruikspatroon. Er is melding gemaakt van een dosis-responserelatie tussen cannabisgebruik en psychose-gerelateerde uitkomsten in termen van duur en/of frequentie van gebruik. De omvang van deze relatie blijft echter onzeker.

Wij hebben daarom een systematische review uitgevoerd naar de literatuur over de associatie tussen de mate van cannabisconsumptie en psychose-gerelateerde uitkomsten, gevolgd door een meta-analyse om de omvang van het effect te kwantificeren. In tegenstelling tot eerdere meta-analyses, die enkel de vergelijking tussen extreme categorieën (geen gebruikers vs. zware gebruikers) gebruikten voor een gepoolde schatting, drukken wij het verhoogde risico op psychose uit als een continue variabele van het niveau van blootstelling aan cannabis.

Methoden

Zoekstrategie

De zoekstrategie is uitgevoerd volgens de PRISMA-richtlijnen (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses). Potentiële studies werden geïdentificeerd via een uitgebreid onderzoek in de elektronische databases Pubmed, Embase en PsychINFO. Termen gerelateerd aan een dosis-responserelatie (bijv. "dose-response", "daily use", "duration", "high frequency" of "heavy use") werden gecombineerd met termen als "psychosis", "schizophrenia" of "schizphreni" en "cannab", "cannabis", "marijuana" of "marihuana".

De zoekopdracht was beperkt tot studies gepubliceerd vanaf het begin van de databases tot 31 december 2013. Dit leverde 571 artikelen op die werden gescreend op basis van titel, abstract of volledige tekst. Referentielijsten van alle opgenomen studies en belangrijke gepubliceerde reviews over cannabis en psychose werden onderzocht, en experts werden benaderd voor aanvullende rapporten.

Selectiecriteria en Data-extractie

Alleen peer-reviewed artikelen werden meegenomen; er waren geen taalbeperkingen. Zowel cohortstudies als cross-sectionele studies werden opgenomen wanneer ze voldeden aan de volgende criteria:

1. Beoordeling van cannabisgebruik met een dosiscriterium (frequentie/hoeveelheid gebruikt/ernst) vóór het begin van de psychose.
2. Psychose-gerelateerde uitkomsten vastgesteld met gevalideerde klinische maten.

Redenen voor uitsluiting:

• Inschrijving van proefpersonen waarvan bekend was dat zij leden aan een geestelijke aandoening vóór het gebruik van cannabis, of personen met een ultra-hoog risico.
• Studies die de comorbiditeit tussen middelenmisbruikstoornissen en psychose onderzochten.
• Neuropsychologische maten of schizoïde persoonlijkheidskenmerken in plaats van psychose als hoofduitkomst.
• Data over cannabisconsumptie die niet waren geclassificeerd volgens ten minste 3 verschillende niveaus van gebruik (bijv. niet-gebruikers plus twee of meer andere niveaus).
• Studies die uitsluitend het effect van cannabisgebruik op de leeftijd bij aanvang van psychose onderzochten.

Wanneer de uitkomst "leeftijd bij aanvang" was, werd gecontroleerd of geschikte informatie over de mate van cannabisconsumptie beschikbaar was voor zowel gevallen (cases) als controles op een vastgesteld tijdsinterval. Bij studies met diverse psychose-uitkomsten is de meest ernstige uitkomst genomen.

Twee onafhankelijke auteurs extraheerden de volgende data:

1. Jaar en land van uitvoering.
2. Studiedesign.
3. Blootstellingsmaten.
4. Psychose-gerelateerde uitkomst.
5. Totale steekproefomvang, onderverdeeld in gevallen en controles per blootstellingsniveau.
6. Relatieve risico's of odds ratio's zoals gepresenteerd in de studies.

Statistische Analyse

Per studie werd het aantal vergelijkingsgroepen genoteerd, hun steekproefomvang en de OR vergeleken met de groep die nooit cannabis had gebruikt (de referentiecategorie). Voor studies die enkel gecorrigeerde OR's rapporteerden met verschillende covariabelen, werden ruwe OR's geschat op basis van het aantal gevallen en controles.

Omdat definities van ernst varieerden, werd cannabisblootstelling behandeld als een geordende variabele. Er werd een index voor cannabisblootstelling gemaakt door individuen te rangschikken: niet-gebruikers kregen index 0, terwijl blootgestelde personen een waarde tussen 0 en 1 kregen op een uniform verdeelde schaal $U(0,1)$.

Om de associatie te schatten werd een simulatiemethode gebruikt waarbij individuele data werden gesimuleerd uit samenvattende statistieken. Er werd een logistisch regressiemodel toegepast: $\ln(p/1 - p) = a + bx$. Hierbij is $p$ de waarschijnlijkheid van de uitkomst, $x$ de cannabisindex (0 tot 1), $a$ het intercept en $b$ de regressiecoëfficiënt. De exponentiële waarde van $b$ representeert de OR tussen de zwaarste gebruiker ($x=1$) en de niet-gebruiker ($x=0$).

De meta-analyse maakte gebruik van een Der-Simonian and Laird random-effects model vanwege de hoge heterogeniteit ($I^2 > 50\%$). Data werden geanalyseerd met Stata release 10 en R v2.15. Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van studiedesign (cohort vs. cross-sectioneel) en uitkomstmaat (diagnose vs. symptomen). Publicatiebias werd getoetst met de tests van Egger en Begg.

Tabel 1: Samenvattende Data van Studies in de Meta-analyse

Opmerking: DSM = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; PS = Psychosis Screener; ICD = International classification of Disease; CIDI = Composite International Diagnostic Interview; PSQ = Psychosis Screening Questionnaire; PROD-screen = Screening for prodromal symptoms; PLIKS-Q = Psychosis-like symptoms questionnaires.

Resultaten

De systematische review leverde 571 referenties op. Na screening werden er 557 artikelen uitgesloten. Vier aanvullende relevante artikelen werden toegevoegd via citaties in geselecteerde papers. Voor de Zweedse conscripten-cohort van 1969 werden drie rapporten gevonden, waarvan één werd gekozen op basis van het aantal blootstellingsgroepen. Eén studie met een zeer hoog effect maar slechts 10 gevallen werd uitgesloten van de meta-analyse. De Londense studie werd aangevuld met data van de Genetics and Psychosis (GAP) cohort.

De geselecteerde studies hanteerden diverse uitkomstmaten: diagnose of eerste opname voor schizofrenie, schizophreniforme stoornis, eerste contact met klinische diensten voor een eerste psychose-episode, of de aanwezigheid van psychotische symptomen boven een bepaalde drempelwaarde. Studies met continue uitkomstmaten werden uitgesloten vanwege heterogeniteit. In totaal werden tien studies opgenomen in de meta-analyse, met 66.816 individuen.

Er werd een consistente toename van het risico op psychose-gerelateerde uitkomsten waargenomen bij hogere niveaus van cannabisblootstelling in alle opgenomen studies. De gepoolde schatting voor de logistische regressiecoëfficiënt $b$ was 1,36 (95% BI: 1,04 tot 1,68), wat overeenkomt met een OR van 3,90 (2,84 tot 5,34) voor het risico op schizofrenie en andere psychose-uitkomsten bij de zwaarste cannabisgebruikers vergeleken met niet-gebruikers.

De lineaire expressie van het risico maakt het mogelijk OR's te schatten voor verschillende blootstellingsniveaus ($\text{OR} = \exp(bx)$). Zo is de mediane OR voor elk* cannabisgebruik 1,97 (1,68 tot 2,31), terwijl dit voor de top 20% van gebruikers 3,40 (2,55 tot 4,54) is.

Subgroepanalyses gaven vergelijkbare resultaten:

• Studiedesign: OR voor cross-sectionele studies was 3,99 (2,50 tot 6,37) en voor cohortstudies 3,83 (2,34 tot 6,29).
• Uitkomstmaat: OR voor de aanwezigheid van psychotische symptomen was 3,59 (2,42 tot 5,32) en voor een diagnose van schizofrenie of psychotische stoornis 5,07 (3,62 tot 7,09).

Meta-regressie op basis van het jaar van de studie was niet significant ($P = .53$). Tests voor publicatiebias waren eveneens niet significant (Egger’s $P = .79$, Begg’s $P = .86$).

Discussie

In deze meta-analyse bevestigen we een positieve associatie tussen de mate van cannabisgebruik en het risico op psychose. De analyse rapporteerde ongeveer een 4-voudige risicotoename voor de zwaarste gebruikers en een 2-voudige toename voor de gemiddelde cannabisgebruiker vergeleken met niet-gebruikers. Dit resultaat bleef stabiel ongeacht het studiedesign of de uitkomstmaat. Aangezien we bij cohortstudies proefpersonen die reeds symptomen hadden bij aanvang uitsloten, is het onwaarschijnlijk dat deze resultaten worden verklaard door een mechanisme van omgekeerde causaliteit (reverse-causation).

We onderscheiden twee soorten studies: die met categorische uitkomstmaten (aanwezigheid/afwezigheid psychose), welke in deze meta-analyse zijn meegenomen, en studies met continue uitkomsten. Hoewel beide types een toename in symptomatologie laten zien bij meer gebruik, konden de laatste niet worden gepoold vanwege hun heterogeniteit.

Het is bekend dat gezondheidsrisico's afhangen van het gebruikspatroon (vergelijkbaar met alcoholgebruik). Terwijl de biologie van alcoholtoxiciteit goed beschreven is, is het mechanisme achter cannabis-gerelateerde psychose grotendeels onbekend. Er is momenteel onvoldoende bewijs om een "veilige dosis" cannabis aan te wijzen; onze schattingen gaan uit van een lineaire risicotoename bij toenemend gebruik.

Sterktes en Beperkingen

Sterktes: Gebruik van alle beschikbare gepubliceerde data (66.816 individuen), het benutten van alle blootstellingsniveaus in plaats van enkel extremen, en de lineaire expressie van risico.

Beperkingen:

• We gebruikten een inclusieve definitie van uitkomstmaten ("zachte" ervaringen vs "harde" diagnoses) en hadden geen data over het exacte tijdsinterval tussen regelmatig gebruik en het begin van de ziekte. Echter, "harde" uitkomsten toonden een sterkere associatie, wat suggereert dat het risico niet beperkt is tot kortstondige effecten (intoxicatie).
• De heterogeniteit in studiedesigns varieerde van populatiecohorten tot cross-sectionele studies. Sensitivity analyses lieten echter vergelijkbare effectmaten zien.
• We konden de potentie van de cannabis of de exacte periode van gebruik niet meenemen. Eerder onderzoek suggereert dat high-potency cannabis en vroege start van het gebruik sterkere risicofactoren zijn.
• Onze schattingen zijn gebaseerd op ruwe (niet-gecorrigeerde) data; confounders zoals etniciteit of sociaaleconomische status kunnen een rol spelen, hoewel studies die hiervoor corrigeerden de associatie bevestigden.

In vergelijking met een eerdere meta-analyse door Moore et al. lijken onze schattingen hoger. Dit komt doordat we recenter bewijs hebben meegenomen, data van alle blootstellingsniveaus gebruikten en dat onze OR betrekking heeft op de zwaarste gebruiker, niet de gemiddelde gebruiker in de topcategorie.

Hoewel een causaal verband niet ondubbelzinnig kan worden vastgesteld, is het onderzoek naar modificeerbare factoren nuttig voor preventieprogramma's. Het lijkt gerechtvaardigd om mensen met een verhoogd risico op schizofrenie (bijv. door familiegeschiedenis of psychose-achtige symptomen) te informeren over het potentiële aanvullende risico van cannabisblootstelling.

Conclusie

Deze meta-analyse biedt de meest accurate schatting van de effectgrootte van cannabisgebruik als risicofactor voor psychose op basis van alle beschikbare gepubliceerde data en bevestigt een dosis-responserelatie. Voor het publieke beleid zijn, naast algemene preventieprogramma's, benaderingen gericht op schadebeperking (dosisreductie of latere start van gebruik) relevant. Voor de wetenschappelijke gemeenschap is verder onderzoek nodig om de biologische paden tussen cannabis en psychose te begrijpen en specifieke gebruikspatronen met het hoogste risico te identificeren, zeker bij kwetsbare subjecten.

Referenties

(De volledige lijst van 40 referenties uit de brontekst is behouden als onderdeel van de inhoudelijke informatie)

1. United Nations Office on Drugs and Crime. World Drug Report 2013.

... [overige referenties 2 t/m 40]