Effecten van pepermuntolie (Mentha x piperita L.) op cardiometabole uitkomsten bij patiënten met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1: een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie

Gepubliceerd: 23 april 2026 DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0344538

Samenvatting

Hypertensie is de belangrijkste risicofactor voor morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten, wat leidt tot aanzienlijke zorgbenutting en uitgaven. Farmacologische behandeling wordt gewoonlijk toegepast, hoewel de langetermijffectiviteit onduidelijk blijft en de bijbehorende bijwerkingen zorgwekkend zijn. Pepermunt, die rijk is aan menthol en flavonoïden, kan potentiële voordelen bieden die relevant zijn voor hypertensie.

Deze studie had als doel de effecten van tweemaal daagse suppletie met pepermuntolie te onderzoeken bij personen met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1. Er werd gekozen voor een parallelle, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie van 20 dagen (NCT05561543). 40 personen met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1 werden willekeurig toegewezen om dagelijks 100 μL pepermuntolie of een pepermuntgesmaakte placebo te ontvangen.

De primaire uitkomstmaat was het verschil tussen de groepen in de systolische bloeddruk vanaf de nulmeting tot dag 20. Secundaire uitkomstmaten waren de verschillen tussen de groepen in antropometrische, hematologische, diastolische bloeddruk/rusthartslag, psychologisch welzijn en indices voor slaapefficiëntie. De statistische analyse werd uitgevoerd op basis van een intention-to-treat benadering met behulp van lineaire regressiemodellen, waarbij de nulmeting als covariabele werd gebruikt.

Wat betreft de primaire uitkomst was de aangepaste systolische bloeddruk na 20 dagen significant lager in de pepermuntgroep (b = −8,48 mmHg, 95% BI = −14,24 tot −2,73, d = −0,94; nulmeting = 130,05 mmHg, 20 dagen = 121,97 mmHg) dan in de placebogroep (nulmeting = 130,93 mmHg, 20 dagen = 131,05 mmHg). Het aantal uitvallers (N = 1) en bijwerkingen (N = 1) was laag; beide kwamen voor in de pepermuntgroep. De therapietrouw was zeer hoog in de pepermuntgroep (93,3%). Gezien de aanzienlijke gezondheids- en economische last van hypertensie wereldwijd, suggereren deze resultaten dat tweemaal daagse suppletie met pepermunt een eenvoudige, goedkope en goed getolereerde strategie kan zijn om bloeddrukverlaging te ondersteunen bij deze populatie.

Registratie van de studie: ClinicalTrials.gov NCT05561543

---

Inleiding

Wereldwijd staat hypertensie bekend als de belangrijkste risicofactor voor morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten [1]. Een hoge bloeddruk staat bovenaan de aanpasbare risicofactoren die bijdragen aan de etiologie van hart- en vaatziekten en is verantwoordelijk voor het grootste deel van de gevallen van coronaire hartziekten, hartfalen en beroertes [2]. Het is verbonden aan aanzienlijke maatschappelijke en economische gevolgen [3] en veroorzaakt aanzienlijk productieverlies door invaliditeit en vroegtijdig overlijden [4]. Hypertensie is daarmee een van de meest ingrijpende maar behandelbare bedreigingen voor de gezondheid van individuen en de samenleving.

Farmacologische interventie is de dominante behandelmethode voor hypertensie, waarbij ACE-remmers, bètablokkers, calciumantagonisten en diuretica het meest worden gebruikt [5]. Hoewel deze medicijnen effectief zijn, blijft hun relatieve effectiviteit op de lange termijn in de routinezorg een onderwerp van onderzoek, waarbij sommige bewijzen wijzen op verschillen tussen medicijnklassen [6]. Bovendien kan de therapietrouw op lange termijn suboptimaal zijn [7], mede omdat bijwerkingen en de behandellast het voortgezette gebruik kunnen beïnvloeden [8]. Deze overwegingen, samen met een overmatige afhankelijkheid van dagelijkse receptmedicatie en een bredere voorkeur bij sommige patiënten voor niet-farmacologische opties, ondersteunen de voortdurende evaluatie van aanvullende benaderingen met gunstige tolerantieprofielen voor het beheer van cardiometabole risico's [9].

Verbeterde dieetgewoonten zijn de belangrijkste benadering voor de niet-farmaceutische preventie en behandeling van hypertensieve en cardiometabole ziekten [10]. Een verhoogde inname van groenten en fruit heeft definitief aangetoond de symptomen van hypertensieve en cardiometabole ziekten te verbeteren [11]. Het handhaven van een gewoonte van een dieet rijk aan groenten en fruit blijkt echter moeilijk te realiseren [12]; daarom kan suppletie een aantrekkelijker behandelings- en preventiemiddel vormen.

Pepermunt (Mentha x piperita L.) is een overblijvende bloeiende plant die voorkomt in West-Europa en Noord-Amerika. Pepermunt is een hybride van spearmint (Mentha spicata L.) en watermunt (Mentha aquatica L.). De pepermuntplant bevat een divers chemisch profiel, waaronder menthol, flavonoïden, menthon en menthylacetaat [13]. Pepermunt bezit een breed scala aan biologische activiteiten, waaronder digestive, choleretische, carminatieve, antiseptische, antibacteriële, antivirale, antispasmodische, antioxidant, anti-inflammatoire, myorelaxerende, expectorerende, analgesische, tonische en vasodilaterende eigenschappen [13,14]. Toxicologische analyses hebben aangetoond dat het veilig is voor consumptie [15].

Vanwege met name de antioxidant, anti-inflammatoire en vasodilaterende eigenschappen is er groeiende speculatie dat de inname van pepermunt zich kan richten op de mechanismen die centraal staan in de pathofysiologie van hypertensie, en zo aanzienlijke klinische voordelen kan bieden [16]. Tot nu toe zijn er slechts zeer beperkte studies uitgevoerd naar de invloed van pepermunt-suppletie op cardiovasculaire uitkomsten. Barbalho et al. [17] lieten zien dat tweemaal daagse suppletie met pepermunt leidde tot significante reducties in zowel LDL-cholesterol als systolische bloeddruk. Deze studie had echter geen controlegroep, wat betekent dat de verbeteringen niet definitief kunnen worden toegeschreven aan pepermunt-suppletie. In gezonde individuen toonden Sinclair et al. [16] via een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie aan dat tweemaal daagse pepermunt-suppletie leidde tot significant grotere reducties in systolische bloeddruk, triglyceriden en staat/trek-angst vergeleken met placebo.

Op dit moment zijn er nog geen gerandomiseerde placebo-gecontroleerde interventiestudies die de effectiviteit van pepermunt-suppletie bij hypertensieve personen onderzoeken. Aangezien voorlopig bewijs bij gezonde individuen wijst op een positief effect [16], is verder onderzoek naar de invloed op uitkomsten die relevant zijn voor hypertensie van zowel praktisch als klinisch belang.

Het doel van deze placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie is om de effecten van 20 dagen tweemaal daagse pepermunt-suppletie bij personen met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1 te onderzoeken in vergelijking met een placebo. Het primaire doel is om de effecten op de systolische bloeddruk te onderzoeken. Secundaire doelen zijn om te bepalen of pepermunt-suppletie invloed heeft op andere risicofactoren voor hypertensieve en cardiometabole ziekten.

Wat betreft de primaire uitkomst was de hypothese dat pepermuntolie zou leiden tot statistisch significante reducties in de systolische bloeddruk vergeleken met placebo. Voor de secundaire uitkomsten werd verwacht dat pepermuntolie verbeteringen zou opleveren in andere cardiometabole gezondheidsparameters.

Materialen en methoden

Studieontwerp en setting

Het volledige protocol voor deze studie, inclusief de setting, het CONSORT-diagram, het randomisatieproces, de wervingsstrategie en de berekening van de steekproefomvang, is eerder gepubliceerd [18]. Deze studie voldoet aan de nieuwste richtlijnen voor het rapporteren van parallelle gerandomiseerde trials [19] (S1). De studie vond plaats aan de University of Lancashire in Preston, Noord-Engeland. De research volgde een parallel ontwerp van 20 dagen met gerandomiseerde toewijzing en een placebocontrole [16] (Fig 1).

Na screening op geschiktheid en inschrijving werden deelnemers op individueel niveau gerandomiseerd via een computerprogramma (Random Allocation Software) naar een pepermunt- of placebogroep. De screening omvatte een gestructureerde beoordeling van de gezondheidsgeschiedenis om diagnoses van secundaire hypertensie en grote comorbiditeiten uit te sluiten. Indices relevant voor hypertensie werden gemeten bij de nulmeting en na 20 dagen (post-interventie). De primaire uitkomstmaat was het verschil tussen de groepen in de systolische bloeddruk [9,20]. Secundaire uitkomstmaten waren verschillen in antropometrie, hematologie, diastolische bloeddruk/rusthartslag, psychologisch welzijn en slaapefficiëntie. Alle bezoeken vonden 's ochtends plaats in een nuchtere staat (≥ 10 uur). Deelnemers moesten gehydrateerd arriveren en 24 uur voor aanvang zware inspanning, alcohol en voedingssupplementen, en 12 uur voor aanvang cafeïne vermijden.

Inclusiecriteria

Deelnemers moesten aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Leeftijd tussen 18 en 65 jaar.
  • Voldoen aan de classificatie van pre-hypertensie en hypertensie stadium 1 volgens de American Heart Association [21].
  • Geen voorgeschreven medicatie gebruiken voor bloeddrukbeheer.
  • In staat zijn om schriftelijke vragenlijsten onafhankelijk in te vullen.
  • In staat zijn om geïnformeerde toestemming (informed consent) te geven.

Exclusiecriteria

De exclusiecriteria waren:

  • Gediagnosticeerde diabetes mellitus.
  • Bekende cardiovasculaire aandoeningen of klinisch significante comorbiditeiten, waaronder coronaire hartziekten, symptomatisch hartfalen, klinisch significante aritmie, of een geschiedenis van beroerte of TIA in de afgelopen 6 maanden.
  • Bekende of vermoede secundaire hypertensie (renale, renovasculaire of endocriene oorzaken).
  • Bekende klinisch significante nierinsufficiëntie of ernstige leverziekte.
  • Bewijs of geschiedenis van ernstige hypertensie-gerelateerde orgaanschade die specialistische behandeling vereist.
  • Zwangere of lacterende vrouwen.
  • Allergie voor pepermunt.
  • Regelmatige consumptie van pepermuntproducten.
  • Regelmatige consumptie van antioxidant-supplementen.
  • Body Mass Index (BMI) groter dan 40,0 kg/m².
  • Huidige deelname aan andere klinische trials of gebruik van andere externe therapieën die de uitkomsten kunnen beïnvloeden.
  • Elke conditie die geïnformeerde toestemming, protocolnaleving of uitkomstbeoordeling kan compromitteren, inclusief ernstige psychiatrische aandoeningen, cognitieve stoornissen of actief misbruik van middelen of alcohol.

Steekproefomvang

Omdat er nog geen onderzoek was naar de effectiviteit van pepermunt bij hypertensieve personen, werd een pragmatische a-priori berekening gedaan op basis van een eerdere studie bij gezonde individuen [16]. Rekening houdend met een verwachte uitval van 10%, bleek dat 20 deelnemers per groep (totaal N = 40) nodig waren om $\alpha = 5\%$ en $\beta = 0,80$ te bereiken.

Deelnemers en werving

De werving vond plaats tussen 01-12-2023 en 07-07-2025; de dataverzameling eindigde op 05-08-2025. Er werden mannen en vrouwen van diverse rassen en etniciteiten uit Preston en omgeving geworven via publieke mededelingenbordjes en sociale media. Schriftelijke toestemming werd van alle deelnemers verkregen.

Ethische goedkeuring en registratie

De studie werd ethisch goedgekeurd door het University of Lancashire HEALTH Ethics Committee (HEALTH 01074; S2-3). Alle deelnemers tekenden een informed consent conform de principes van de Verklaring van Helsinki. De trial is vooraf geregistreerd op clinicaltrials.gov (NCT05561543).

Dieetinterventie

Na de nulmeting kregen deelnemers ofwel pure pepermuntolie (Piping Rock Health, UK) of een placebo.

  • Pepermuntgroep: 50 $\mu$L supplement verdund in 100 mL water, tweemaal daags (ochtend en avond). Deze dosis is gebaseerd op eerdere studies waarbij significante reducties in bloeddruk werden gezien zonder bijwerkingen [16].
  • Placebogroep: Een pepermuntgesmaakt drankje (Schweppes, Genève) in dezelfde hoeveelheid en wijze, maar zonder pepermuntolie, menthol of pepermunt-afgeleide bestanddelen.

Om effectieve blindering te garanderen, kregen beide groepen identieke ondoorzichtige druppelflesjes van 15 mL zonder labels. De supplementen werden klaargemaakt door een onafhankelijke onderzoeker. Beide producten zijn commercieel verkrijgbare producten van voedingskwaliteit. Pure pepermuntolie is door de U.S. FDA geclassificeerd als Generally Recognized As Safe (GRAS).

Deelnemers werden aangemoedigd hun normale dieet en bewegingsroutine te behouden en andere pepermunt-supplementen te vermijden. Ze hielden een voedingsdagboek bij van 4 dagen vóór de nulmeting en vóór de follow-up na 20 dagen. Deze dagboeken werden geanalyseerd met de WinDiets Nutritional Analysis Software Suite Version 1.0 om te controleren of er geen significante verschillen in voedingspatronen tussen de groepen waren.

Aan het einde van de studie gaven deelnemers ongebruikte supplementen terug om de therapietrouw te bepalen, en werden zij gevraagd naar welke groep zij dachten te behoren om de effectiviteit van de blindering te testen.

Dataverzameling

Bloeddruk en rusthartslag Metingen werden uitgevoerd in zittende positie met een geautomatiseerde bloeddrukmonitor (OMRON M2, Kyoto, Japan) volgens de richtlijnen van de European Society of Hypertension [23]. Er werden drie metingen gedaan met telkens 1 minuut tussenpoos; het gemiddelde van de laatste twee metingen werd gebruikt voor analyse.

Antropometrische metingen Lichaamsgewicht (kg) en lengte (m) werden gebruikt om de BMI (kg/m²) te berekenen. Lengte werd gemeten met een stadiometer en gewicht met een weegschaal (beide Seca, Hamburg, Duitsland). Lichaamssamenstelling (vetpercentage en vetmassa) werd gemeten via bio-elektrische impedantieanalyse (Seca mBCA 515). De middel-heupverhouding werd bepaald door de omtrek van de taille en de heupen te meten.

Hematologisch onderzoek Capillaire bloedmonsters werden verzameld via een vingerprik. Triglyceriden, totaal cholesterol en glucose (mmol/L) werden direct gemeten met handheld analyzers (MulticareIn, USA). LDL-cholesterol werd berekend via de formule van Anandarja et al. [27] en HDL-cholesterol via de formule van Chen et al. [28]. Ook de ratio's totaal/HDL en LDL/HDL werden bepaald. De triglycerides-glucose (TyG) index werd berekend als de natuurlijke logaritme van het product van plasmaglucose en triglyceriden gedeeld door twee [30].

Vragenlijsten

  • Slaap: De Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) voor algemene slaapkwaliteit, de Epworth Sleepiness Scale voor slaperigheid overdag, en de Insomnia Severity Index voor symptomen van slapeloosheid.
  • Psychologisch welzijn: De COOP WONCA-vragenlijst voor functionele gezondheid, de Beck Depression Inventory voor depressieve symptomen, en de State Trait Anxiety Inventory (STAI) voor staat- en trek-angst.

Statistische analyse

Basiskenmerken werden descriptief gepresenteerd. Conform de CONSORT-richtlijnen werd er geen formele significantietoetsing gedaan op basisverschillen. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelden met standaarddeviaties; categorische variabelen als percentages of frequenties.

Alle analyses volgden een intention-to-treat benadering. Behandelingseffecten voor continue uitkomstmaten werden geschat als verschillen tussen de groepen na 20 dagen, gecorrigeerd voor de nulwaarde via lineaire regressiemodellen. De aangepaste gemiddelde verschillen (b), 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) en p-waarden worden gepresenteerd. Effectgroottes werden berekend als semi-gestandaardiseerde aangepaste gemiddelde verschillen (d), waarbij 0,2 = klein, 0,5 = medium en 0,8 = groot [43].

De effectiviteit van de blindering werd getest met een chi-kwadraat ($\chi^2$) goodness-of-fit test. Ontbrekende data na 20 dagen werden geïmputeerd met een fully conditional specification benadering [44]. Analyses werden uitgevoerd met SPSS v29, met significantie bij $p \le 0,05$.

Resultaten

Basiskenmerken, antropometrie en gezondheidsinformatie

De basiskenmerken van de deelnemers staan in Tabel 1. De systolische bloeddruk bij de start was vergelijkbaar tussen de placebogroep en de pepermuntgroep.

Therapietrouw, uitval en bijwerkingen

In totaal voltooiden 18 personen in de pepermuntgroep en 20 personen in de placebogroep de studie. Er was één uitvaller en één bijwerking (een afkeer van de smaak) in de pepermuntgroep. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft uitval ($p = 0,151$) of bijwerkingen ($p = 0,311$). De therapietrouw was niet significant verschillend tussen pepermunt (93,3%) en placebo (92,2%) ($p = 0,565$).

Effectiviteit van de blindering

Van de 38 deelnemers identificeerde 47,4% (N = 18) correct hun groep. De chi-kwadraat test was niet significant ($p = 0,746$), wat wijst op een effectieve blindering.

Bloeddruk en rusthartslag

Na 20 dagen waren de volgende waarden in de pepermuntgroep significant lager dan in de placebogroep (gecorrigeerd voor nulmeting):

  • Systolische bloeddruk: $b = −8,48$ mmHg, 95% BI = −14,24 tot −2,73, $p = 0,005$, $d = −0,94$.
  • Diastolische bloeddruk: $b = −4,57$ mmHg, 95% BI = −8,98 tot −0,15, $p = 0,043$, $d = −0,66$.
  • Rusthartslag: $b = −8,92$ slagen/min, 95% BI = −17,43 tot −0,40, $p = 0,041$, $d = −0,72$.

Antropometrische metingen

Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in antropometrische maten na 20 dagen ($p = 0,407–0,954$).

Hematologisch onderzoek

Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in hematologische parameters na 20 dagen ($p = 0,121–0,921$).

Vragenlijsten

Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in de uitkomsten van de vragenlijsten na 20 dagen ($p = 0,066–0,924$).

Voedingsdagboeken

Voor alle voedingsmaten waren de waarden na 20 dagen vergelijkbaar tussen de placebogroep en de pepermuntgroep, zonder statistisch significante verschillen ($p = 0,241–0,992$).

Discussie

Deze studie evalueerde de effecten van een 20-daags regime van tweemaal daagse pepermunt-suppletie op gezondheidsindicatoren bij personen met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1. Dit is de eerste placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie met een parallel ontwerp in deze specifieke populatie.

Wat betreft de primaire uitkomst was de systolische bloeddruk na 20 dagen significant lager in de pepermuntgroep, met een grote effectgrootte. Dit komt overeen met de hypothese en eerdere bevindingen bij gezonde personen [16]. Er wordt gesuggereerd dat deze voordelen worden veroorzaakt door menthol. Menthol werkt als een agonist voor de TRPM8-kanalen (transient receptor potential melastatin 8) in de vasculaire gladde spieren [45], wat een vasodilatend effect triggert. De opening van deze kanalen laat calcium toe in het endotheel [46], wat de productie van stikstofoxide stimuleert [47] en hyperpolarisatie van vasculaire gladde spiercellen veroorzaakt [48]. Gezien het feit dat arteriële hypertensie de belangrijkste vermijdbare risicofactor is voor cardiometabole ziekten en wereldwijde mortaliteit, suggereren deze resultaten dat pepermunt-suppletie een waardevol hulpmiddel kan zijn bij de behandeling van pre-hypertensie en hypertensie stadium 1.

Daarnaast waren ook de diastolische bloeddruk en de rusthartslag significant lager in de pepermuntgroep. De verlaging van de rusthartslag wordt vermoedelijk ook door menthol veroorzaakt via modulatie van het autonome zenuwstelsel. Menthol activeert TRPM8-kanalen op sensorische neuronen, wat de autonome balans kan veranderen door parasympathische (vagale) activiteit te verhogen en/of sympathische drive te verminderen [51,52]. Dit kan de vuursnelheid van de sinoatriale knoop verlagen, waardoor de rusthartslag daalt [52]. Aangezien de rusthartslag een onafhankelijke voorspeller is van cardiovasculaire mortaliteit [53,54], versterkt dit het bewijs dat pepermunt-suppletie effectief kan zijn in het beheer van cardiovasculaire ziekten.

Hoewel er significante reducties in bloeddruk en hartslag werden gezien, waren er geen significante verschillen in antropometrische, hematologische, psychologische of dieetindicatoren. Dit kan komen door de beperkte steekproefomvang (die was berekend voor de primaire uitkomst) of de korte duur van de interventie (20 dagen), wat mogelijk onvoldoende was om veranderingen in deze parameters te detecteren.

Over het algemeen bleek pepermunt een veilige, goed getolereerde en goedkope methode (<£10 voor 15 mL) voor personen met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1. In tegenstelling tot andere supplementen zoals Montmorency-tart cherry en bosbessen, die ook de bloeddruk kunnen verlagen maar gepaard gaan met een hogere inname van suikers en calorieën [56,57,58], vereist pepermunt slechts zeer kleine hoeveelheden. Dit maakt het een geschiktere optie voor bloeddrukcontrole zonder het lichaamsgewicht negatief te beïnvloeden.

Beperkingen

Deze studie kent enkele beperkingen. De steekproefomvang was mogelijk te klein om significante effecten op secundaire uitkomsten te detecteren. De periode van 20 dagen laat alleen kortetermijneffecten zien; het is onduidelijk of deze effecten op lange termijn aanhouden. Daarnaast werden bloeddrukmetingen gedaan in een laboratoriumomgeving; 24-uurs ambulante monitoring zou een completer beeld geven en het "wittejassen-effect" verminderen [60]. Tot slot was de studie niet ontworpen om de exacte mechanismen aan te tonen; toekomstig onderzoek zou markers voor stikstofoxide en endotheelfunctie moeten includeren.

Conclusie

Deze placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie toont aan dat tweemaal daagse suppletie met pepermuntolie gedurende 20 dagen leidt tot een significante verlaging van de systolische bloeddruk bij personen met pre-hypertensie en hypertensie stadium 1. Gezien de wereldwijde last van hypertensie suggereert dit dat pepermunt-suppletie een eenvoudige, goedkope en goed getolereerde strategie kan zijn om bloeddrukverlaging te ondersteunen in deze populatie.

---

Referenties

(De volledige lijst van 60 bronnen uit de originele tekst is behouden als onderdeel van de inhoudelijke informatie van het artikel).

  1. Roth GA, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982–3021.
  2. Pencina MJ, et al. Circulation. 2019;139(13):1603–11.
  3. Davari M, et al. PLoS One. 2022;17(8):e0273439.
  4. O’Donnell MJ, et al. Lancet. 2010;376(9735):112–23.
  5. Gasparotto Junior A. Pharmaceuticals (Basel). 2023;17(1):39.
  6. Li X, et al. BMJ Open. 2023;13(8):e068721.
  7. Fuchs FD, Fuchs SC. J Am Heart Assoc. 2025;14(4):e039045.
  8. Tedla YG, Bautista LE. Am J Hypertens. 2016;29(6):772–9.
  9. Sinclair J, et al. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(18):9759.
  10. Ruskovska T, et al. Br J Nutr. 2020;123(3):241–54.
  11. Aune D, et al. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56.
  12. Desai T, et al. Eur J Appl Physiol. 2018;118(12):2523–39.
  13. Meamarbashi A. Avicenna J Phytomed. 2014;4(1):72–8.
  14. Zhao H, et al. Biomed Pharmacother. 2022;154:113559.
  15. Sartori Tamburlin I, et al. Food Chem Toxicol. 2021;157:112603.
  16. Sinclair J, et al. Sport Sci Health. 2023;19(4):1329–38.
  17. Barbalho SM, et al. Food Sci Technol. 2011;31:584–8.
  18. Sinclair J, et al. PLoS One. 2025;20(5):e0321986.
  19. Moher D, et al. Int J Surg. 2012;10(1):28–55.
  20. Kimble R, et al. Nutrients. 2021;13(5):1417.
  21. Jones DW, et al. Hypertension. 2021;77(6):e58–67.
  22. Dillon SA, et al. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2016;48:245.
  23. Stergiou GS, et al. J Hypertens. 2021;39(7):1293–302.
  24. Pickering TG, et al. Circulation. 2005;45(1):142–61.
  25. Bosy-Westphal A, et al. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1061–7.
  26. Czernichow S, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011;18(2):312–9.
  27. Anandaraja S, et al. Int J Cardiol. 2005;102(1):117–20.
  28. Chen Y, et al. Lipids Health Dis. 2010;9:52.
  29. Millán J, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:757–65.
  30. Guerrero-Romero F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3347–51.
  31. Matricciani L, et al. Sleep. 2021;44(7):zsab014.
  32. Jayadharani C, et al. J Pharm Res Int. 2020;10:98–101.
  33. Buysse DJ, et al. Psychiatry Res. 1989;28(2):193–213.
  34. Smith SS, et al. Sleep Med. 2008;9(7):739–44.
  35. Morin CM, et al. Sleep. 2011;34(5):601–8.
  36. Ghanei Gheshlagh R, et al. Iran Red Crescent Med J. 2016;18(6):e26523.
  37. Bentsen BG, et al. Fam Pract. 1999;16(2):190–5.
  38. Wang Y-P, Gorenstein C. Braz J Psychiatry. 2013;35(4):416–31.
  39. Spielberger CD, et al. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. 1983.
  40. Vickers AJ, Altman DG. BMJ. 2001;323(7321):1123–4.
  41. J T, et al. Contemp Clin Trials Commun. 2018;10:80–5.
  42. Shieh G. PLoS One. 2023;18(2):e0282161.
  43. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 1988.
  44. Tan P-T, et al. BMC Med Res Methodol. 2021;21(1):72.
  45. Johnson CD, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296(6):H1868-77.
  46. Hu X-Q, Zhang L. Drug Discov Today. 2024;29(7):104051.
  47. Cohen RA, Vanhoutte PM. Circulation. 1995;92(11):3337–49.
  48. Félétou M, Vanhoutte PM. Clin Sci (Lond). 2009;117(4):139–55.
  49. Oparil S, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18014.
  50. Forouzanfar MH, et al. JAMA. 2017;317(2):165–82.
  51. Mao T-Y, et al. Monten J Sports Sci Med. 2021;10(2):65–72.
  52. Kazadi L-C, et al. Exp Physiol. 2018;103(10):1302–8.
  53. Jouven X, et al. Am J Cardiol. 2009;103(2):279–83.
  54. Kovar D, et al. Clin Cardiol. 2004;27(2):80–6.
  55. FERRARI R. European Heart Journal Supplements. 2003;5:G10–4.
  56. Sinclair J, et al. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(9):5317.
  57. Chai SC, et al. Food Funct. 2018;9(6):3185–94.
  58. Sinclair J, et al. Life (Basel). 2025;15(2):306.
  59. Chakraborty BS. Indian J Pharmacol. 2011;43(1):13–7.
  60. Pena-Hernandez C, et al. J Prim Care Community Health. 2020;11:2150132720940519.